Ricercatori della Facoltà di Scienze e Tecnologie informatiche Libera Università di Bolzano hanno collaborato con un’équipe di medici della Divisione di Patologia del Dipartimento di Medicina dell’Università di Verona - guidata dal prof. Claudio Sorio - e hanno aiutato a ricreare in un modello matematico le reti di geni e i processi che permettono al sistema di riparazione del DNA di funzionare. In particolare, il team di ricercatori di Bolzano ha analizzato i dati sulla leucemia usati come base per lo sviluppo di farmaci più efficaci.

In che modo gli informatici possono contribuire allo sviluppo di nuovi farmaci? “Per analizzare i dati c’è la necessità di disporre di un certo numero di esperti”, spiega la ricercatrice Paola Lecca, che ha guidato il progetto interdisciplinare “DAQETA-CML” (Detecting and quantifying (side-)effects of recent experimental therapies against Chronic Myeloid Leukemia) per la Facoltà di Scienze e Tecnologie informatiche, “il nostro compito è stato quello di sviluppare tecniche di analisi statistica e ontologica (branca dell’Informatica che studia i modelli di rappresentazione formale della realtà, ndr.) per identificare i geni alterati nei pazienti con leucemia mieloide cronica modificati dal trattamento farmacologico e dalle modalità geniche naturali di riparazione del DNA”.

Lo studio ha analizzato il trascrittoma - l’espressione dei geni negli RNA messaggeri (mRNA) di un intero organismo o di un particolare organo - di un modello cellulare di leucemia mieloide cronica (LMC). In particolare è stato studiato il comportamento del farmaco Imatinib, una sostanza che appartiene a una nuova classe di farmaci antitumorali mirati, su cui il team dell’Università di Verona ha condotto gli esperimenti. “Il DNA, in quanto nostra memoria genetica, è soggetto a continui cambiamenti causati da fattori chimici e fisici e/o influenzati da difetti congeniti. Ogni cambiamento non riparato porta a un’erosione dell'informazione genetica e causa mutazioni e malattie”, sottolinea Lecca, “per garantire la sopravvivenza generale, l’evoluzione ci ha dotato di meccanismi di riparazione del DNA, per assicurare che esso sia costantemente protetto da potenziali danni e che se ne mantenga la sua integrità. Non sorprende che i difetti nei geni di riparazione del DNA influenzino i nostri processi metabolici”.

È proprio sulla comprensione di questi meccanismi di riparazione del DNA che si sta scommettendo per la cura dei tumori e, in particolare, della leucemia. Quest’ultima è uno dei tumori in cui le vie di riparazione del DNA vengono “disturbate” e ciò porta all’instabilità del genoma (il DNA totale di ogni organismo). Per capire quello che avviene all’interno del genoma, gli scienziati informatici ricorrono alla modellazione matematica che permette di rappresentare la complessa rete di geni e il sistema di riparazione del DNA. Tale rete non solo può fornire informazioni su come le cellule riconoscono e reagiscono alle mutazioni ma forse anche sulla possibilità di controllare i geni coinvolti nel processo di riparazione.

“Data la complessità di questa rete e la necessità di un modello matematico e di una piattaforma software per simulare diversi scenari di ricerca, deve esistere un modo automatico per convertire questa rete in un modello matematico”,

sottolinea il prof. Diego Calvanese, “Per capire meglio la modellazione dinamica e l’analisi di sensibilità, sono state utilizzate in passato per studiare l'evoluzione dei tumori in risposta ai farmaci della medicina oncologica. La generazione automatica di un modello matematico e lo studio della sua sensibilità ai parametri non sono stati applicati prima nello studio della rete di riparazione del DNA. Pertanto, presentiamo questa applicazione come un nuovo approccio alla ricerca medica contro il cancro”.

“L'obiettivo era identificare quali geni risultano alterati in pazienti affetti da leucemia e ricostruire la lore rete di interazioni”,

chiarisce la ricercatrice Paola Lecca, “sappiamo infatti che i nostri geni sono in costante “modalità di riparazione” per riparare i geni malati. Quindi, se un tumore cresce, il sistema di difesa della cellula stessa cerca di attaccarlo”. Nella ricerca, tuttavia, non è sufficiente sapere quali geni sono in grado di operare questa soppressione; bisogna anche sapere come funzionano. Attivano o disattivano, alterano o sono alterati da altri geni? Possiamo imparare dal funzionamento dei geni oncosoppressori come progettare e utilizzare efficacemente un farmaco antitumorale?

“Il modo in cui geni oncosoppressori difendono la cellula può essere di ispirazione per lo sviluppo di nuovi farmaci e/o alla comprensione dei meccanismi con cui i farmaci attuali sono responsabili di effetti collaterali Pertanto, una domanda chiave della ricerca che ci siamo posti è stata: i geni oncosoppressori e i farmaci attuali suscitano le stesse risposte?”. Una domanda complessa se si pensa che i geni da studiare sono oltre 4.000 geni.

La ricerca e l’expertise dei ricercatori unibz in ambito matematico e statistico sono state utilizzate a supporto di tale studio. Sono stati test statistici per la selezione l’identificazione dei geni il cui livello di espressione risulta significativamente alterato dall’azione del farmaco e/o dall’alterazione e/o attivazione del gene oncosopressore PTPRG (Protein Tyrosine Phosphatase Receptor Type G), una difesa “naturale” della cellula.

Il team di ricerca della Facoltà di Informatica coinvolto nella ricerca è composto dai professori Diego Calvanese e Bruno Carpentieri e dai ricercatori Alessandro Mosca e Paola Lecca. Lecca, Mosca e Calvanese inoltre fanno parte della Smart Data FActory, il laboratorio della Facoltà di Scienze e Tecnologie informatiche al NOI Techparkche, che dispone di expertise nell’ambito della biologia computazionale. L’articolo “Dynamic Modelling of DNA Repair Pathway at the Molecular Level: A New Perspective”, che riporta i risultati della ricerca, è stato pubblicato sulla rivista International Journal of Molecular Sciences.

L’attività di ricerca bioinformatica e di analisi computazionale è stata finanziata dal progetto DAQUETA-CML finanziato dalla Libera Università di Bolzano.

(zil)